卢丹，刘金平，李平亚※

（吉林大学再生医学科学研究所，吉林 长春 130021）

 

摘要：本文综述了三萜类化合物抗肿瘤活性、作用机制、构效关系以及与其它抗肿瘤药物的协同作用。

 关键词：三萜类化合物；抗肿瘤；构效关系；协同作用

中图分类号：S54；Q501 文献标识码：A

 

Research Advances in Triterpenes Antitumor Activities

LU Dan，LIU Jin-ping，LI Ping-ya※

（Institute of Frontier Medical Science of Jilin University，Changchun 130021，China）

Abstract：The anti-tumor activities，mechanism，structure-activity relationship，and the synergies with other anti-cancer drug of the triterpenes were reviewed in this paper.

Key words：triterpenes；anti-tumor；structure-activity relationship；synergies

 

三萜类化合物是一类具有广泛抗肿瘤等生物活性 的化合物，在自然界中分布广泛。其中，具有显著抗肿 瘤活性的主要包括四环三萜和五环三萜。其作用机制 主要通过诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖、抑 制肿瘤新生血管生成和在线粒体以及基因水平发挥抗 肿瘤活性。同时，该类化合物具有明显的抗癌药物协同 作用。现将近年三萜类化合物的抗癌活性研究成果综 述如下。

 

1 三萜类化合物抗癌活性

 

1.1 作用于肿瘤细胞

 

许多具有抗肿瘤活性的三萜类化合物直接作用于 肿瘤细胞，通过诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增 殖而发挥抗肿瘤活性。具有抗肿瘤生物活性的三萜类化合物及其作用的肿瘤细胞株详见表 1。

 

1.2 作用于肿瘤新生血管

 

血管生成异常是实体肿瘤发展的重要步骤。因此， 抗血管生成是控制肿瘤生长的重要手段。20（R）- Rg3 通过干扰血管生成的多个环节抑制血管生成而具有抗 肿瘤活性[25]。从雷公藤中提取的三萜化合物南蛇藤素和 cangoronine 也具有抗血管生成活性[26]。此外，南蛇藤素 还具有体外抑制血管内皮细胞株 ECV304 增殖、迁移 和小管形成作用。

 

1.3 作用于线粒体

 

灵芝酸 - T 是通过引起细胞内线粒体功能障碍、提 高 p53 蛋白表达而诱导肺癌细胞株 95- D 细胞凋亡[27]。 白桦脂酸是在线粒体水平诱导细胞凋亡，克服了费城 染色体表达产生的（Bcr-Abl）耐药性[10]。南蛇藤素 1μM 预处理大鼠 Walker- 256 癌细胞株 （W256），能减少IκB 的磷酸化，进而抑制 W256 癌细胞株增殖和转移。 南 蛇 藤 素 0.5μM 体 外 显 著 减 少 基 质 金 属 蛋 白 酶 MMP- 9 mRNA 的表达及尿激酶型纤溶酶原激活物，在 体外抑制乳腺癌细胞增殖，体内抑制溶骨性骨转移[16]。

 

1.4 作用于肿瘤相关基因、蛋白

 

Rg3 能明显提高 Bax 表达，降低 Bcl- 2 表达，从而 抑制裸鼠肝癌移植瘤的生长；Rg3 抑制体外培养的人 前髓细胞性白血病 HL- 60 细胞株中 NF- kB 的活性；此 外，Rg3 还能抑制致癌转录基因（c- jun 和 c- fos）的活化 剂蛋白 - 1（AP- 1）的活性；Rg3 处理的 TPA 刺激小鼠皮 肤细胞中环氧化酶 2 的表达减少。因此，Rg3 通过下调 NF- kB 活性和抑制 AP- 1 转录因子发挥抑制肿瘤活 性。

 

人参皂苷 Rg1 作用的分子靶点是核磷蛋白，通过 改变核磷蛋白在细胞核与细胞质间的转运，调节致癌 基因与抑癌基因的表达发挥抗肿瘤的作用[5]。从落新妇 根 茎 中 分 离 的 3β- 羟 基 - 12- 齐 墩 果 烯 - 27- 酸 （3β- hydroxy- 12- oleanen- 27- oic acid） 诱导希拉（HeLa cell）细胞凋亡是通过增加 Bax 表达、减少 Bcl- 2 表达、降低 ΔΨm和激活细胞凋亡蛋白酶 - 3 实现的。

 

南蛇藤素促进 SHG44、HMC- 1 细胞调亡的发生与 其上调促进凋亡基因 Bax、c- myc 表达和下调抑制凋亡 基因 Bcl- 2 表达有关。南蛇藤素在体内外均有抗胰腺 癌活性，是通过阻断 Cdc37/Hsp90 联系，随后降解 Hsp90 客户蛋白实现的[28]。张丽娟[17]报道，南蛇藤素可 下调 VEGF、bFGF 蛋白的表达。但是 Huang YL[29]报道， 南蛇藤素抑制神经胶质瘤移植裸鼠肿瘤的生长作用是 通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR- 1 and VEG- FR- 2）及其 mRNA 的表达，对 VEGF 及其 mRNA 的表 达无影响。徐银海研究表明，南蛇藤素通过诱导靶细胞 Fas 及 FasL 表达，继而启动相关胞内致死性信号转导 通路，发挥抗肿瘤作用。

 

扁蒴藤素抗 HL- 60 增殖的机理是通过抑制 DNA 合成触发细胞凋亡[19]。三萜化合物 Methyl- 25- hydrox-y- 3- oxoolean- 12- en- 28- oate 通 过减少 端 粒 酶 hTERT 基因表达抑制端粒末端转移酶活性，诱导人成淋巴细 胞白血病 CEM 细胞凋亡。

 

1.5 其他途径

 

Rh2 通过激活自然杀伤（Natural Killer，NK）细胞， 显著抑制移植人卵巢癌细胞（HRA）裸鼠体内 HRA 的 增殖。此外，Rh2 通过引发 DNA 断裂、激活半胱天冬酶 和产生活性氧簇（reactiveoxygen species）诱导大鼠胶质 瘤细胞 C6 凋亡。灵芝酸 - T 具有体外抑制肿瘤细胞侵 袭，体内抑制肿瘤转移的活性[30]。灵芝酸 - Me 通过提高 机体免疫功能抑制肺癌的生长和转移[31]。

 

2 三萜类化合物与其它抗癌药物的联合用药

 

Zhang QH 等[32]研究表明，20（S）- Rg3 对环磷酰胺 引起的 DNA 损伤和骨髓细胞凋亡具有保护作用，能对 抗环磷酰胺引起的氧化应激反应，使环磷酰胺引起的 小鼠血中 GPx、SOD 含量降低的强度以及 MDA 含量增 加的强度受到抑制。康欣梅等研究结果表明，低剂量环 磷酰胺与 Rg3 联合应用，显示出明显的抗血管生成协 同作用，抑瘤效果显著且持久，毒副反应小，生存期较 单药治疗延长。Qingyuan Zhang 等[33]还发现，Rg3 和环磷 酰胺联合应用不仅能抑制新生血管生成，同时 Rg3 还 能降低机体耐药系统的敏感性。何芳等 [34] 研究表明， Rg3 联合三氧化二砷对人肝癌细胞株（Bel- 7402 细胞） 裸鼠移植瘤生长的抑制作用明显强于 Rg3 或三氧化二 砷单独用药。Rg3 联合 5- FU 应用诱导肝癌细胞凋亡作 用比单用 Rg3 或单用 5- FU 明显。此外，Rh2 与环磷酰 胺联合用药能增强环磷酰胺的抗肿瘤活性，同时降低 其遗传毒性[35]。葫芦素 B 与多西他奇合用同单独给药 相比，抑制 Hep- 2 细胞生长、诱导凋亡作用更强，细胞 周期阻止于 G2/M 相[36]。葫芦素 B 与多西他奇合用对移 植肿瘤小鼠的肿瘤生长也具有抑制作用。

 

3 三萜类化合物抗癌活性的构效关系

 

Wang W 等[2]通过比较 10 种人参皂苷单体对体外 肿瘤细胞的细胞毒活性，研究人参皂苷的结构与其细 胞毒活性的关系。结果表明，25- OH- PPD、PPD、Rh2 抑 制细胞增殖和诱导细胞凋亡的活性最强。原人参二醇 型皂苷普遍比原人参三醇型皂苷的活性强，随着糖链 部分糖数量增加，人参皂苷抗癌活性降低。原人参二醇 型皂苷的活性强度依次为：25- OH- PPD>PPD> 单糖皂 苷 > 双糖皂苷 > 三糖皂苷 > 四糖皂苷。说明达玛烷的 类型、取代基、糖的数量等因素影响人参皂苷的抗癌活 性。

 

白桦脂酸的 3 位羟基化可增加其促使小鼠黑色素 瘤 B16 细胞凋亡的能力[14]。琨型四环骨架环上连接羧 酸有利于抑制微管的形成[18]。C21- 22 位的二当归酰基（diangeloyl）酰化是其抗肿瘤活性的必须基团[20]。

 

4 总结

 

三萜类化合物对多种癌细胞株有抗癌活性，抗癌 活性较强的有达玛烷型四环三萜人参皂苷 Rg3、Rh2 和 原人参二醇，羽扇豆烷型五环三萜白桦脂酸，木栓烷型 五环三萜南蛇縢素和扁蒴藤素。人参皂苷 Rg3、Rh2 与 环磷酰胺联合用药能增强环磷酰胺的抗肿瘤活性，同 时降低其毒副反应。人参皂苷 Rg3 与环磷酰胺联合用 药具有抗血管生成协同作用，抑制肿瘤生长效果显著 且持久，还能降低机体耐药系统的敏感性。Rg3 与三氧 化二砷联合用药对抑制移植瘤肝癌细胞增殖有协同作 用，因为 Rg3 抑制肿瘤生长主要是通过抑制肿瘤血管 生成，而三氧化二砷对肿瘤生长的抑制作用是通过抑 制 PCNA 蛋白的表达实现的。Rg3 联合 5- FU 诱导肝癌 细胞凋亡作用比单用 Rg3 或 5- FU 明显。葫芦素 B 与 多西他奇联合用药对诱导 Hep- 2 细胞凋亡没有协同作 用。总之，三萜类化合物在肿瘤的治疗与预防领域具有 较好的开发和应用前景。

 

参 考 文 献

 

［1］ 陈迪，崔俊生，刘学峡，等.20（S）- 人参皂甙 Rg3 诱导宫 颈癌 Hela 细胞凋亡的研究［J］. 中国实验诊断学，2008， 12（4）：463- 466.

［2］ Wang W，Zhao Y，Rayburn ER，et al. In vitro anti- cancer- activity and structure- activity relationships of natural prod- ucts isolated from fruits of Panax ginseng［J］. Cancer Che- motherPharmacol，2007，59（5）：589- 601.

［3］ 赵文杰，陈迪，倪劲松，等. 20（S）- 人参皂苷 Rg3 对前列 腺癌 PC- 3M细胞的诱导凋亡作用［J］. 中国药理学通报， 2009，25（2）：235-238.

［4］ 李丽，齐凤英，刘俊茹，等.人参皂苷 Rh- 2 对食管癌细胞 Eca- 109 细胞周期的影响［J］. 中国中药杂志，2005，30 （20）：1617- 1621.

［5］ Li QF，Shi SL，Liu QR，et al.Anticancer effects of ginseno- side Rg1，cinnamic acid，and tanshinone IIA in osteosarco- ma MG- 63 cells: Nuclear matrix downregulation and cyto- plasmic trafficking ofnucleophosmin［J］.The International Journal of Biochemistry & Cell Biology，2008，40（9）：1918- 1929.

［10］ D.V. Raghuvar Gopal，Archana A. Narkar，Y. Badrinath， et al.Betulinic acid induces apoptosis in human chronic myelogenous leukemia（CML）cell line K- 562 without altering the levels of Bcr- Abl［J］. Toxico- logy Letters， 2005，155（3）：343- 351.

［11］ Jan H. Kessler，Franziska B. Mullauer，Guido M. de Roo，et al. Broad in vitro efficacy of plant- derived betulinic acid a- gainst cell lines derived from the most prevalent human can- cer types［J］. Cancer Letters，2007，251（1）：132- 145.

［12］Arai MA，Tateno C，Hosoya T，et al. Hedgehog/GLI- medi- ated transcriptional inhibitors from Zizyphus cambodiana ［J］. Bioorganic & Medicinal Chemistry，2008，16（21）： 9420-9424.

［13］ Mukherjee R，Jaggi M，Rajendran P，et al. Betulinic acid and its derivatives as anti- angiogenic agent［J］. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2004，14（9）：2181- 2184.

［14］ Liu WK，Ho JC，Cheung FW，et al. Apoptotic activity of be- tulinic acid derivatives on murine melanoma B16 cell line ［J］. European Journal of Pharmacology，2004，498：71- 78.

［15］ Fukuda Y，Sakai Y，Matsunaga S，et al. Cancer chemoprev- entive effect of orally administrated lupane- type triterpenoid on ultraviolet light B induced photocarcinogenesis of hairless mouse［J］. Cancer Letters，2006，240（2）：94- 101.

［16］ Idris A，Libouban H，Nyangoga H，et al. P52. The IKK in- hibitors celastrol and parthenolide inhibit breast cancer cell proliferation and migration in vitro and osteolytic bone metastasis in vivo[J]. Cancer Treatment Reviews，2008，34 （1）：75.

［17］ 张丽娟，朱润庆，费雁，等.南蛇藤素对肿瘤血管的抑制 作用［J］. 肿瘤防治研究，2005，32（11）：719- 720.

［18］ Morita H，Hirasawa Yu，Muto A，et al. Antimitotic quinoid triterpenes from Maytenus chuchuhuasca［J］. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2008，18（3）：1050- 1052.

［19］ Costa PM，Ferreira PM，Bolzani Vda S，et al.Antiprolifera- tive activity of pristimerin isolated from Maytenus ilicifolia （Celastraceae） in human HL- 60 cells［J］. Toxicology in Vitro，2008，22（4）：854- 863.

［25］Patrick Y.K. Yue，Daisy Y.L. Wong，P.K. Wu，et al. The angiosuppressive effects of 20（R）- ginsenoside Rg3［J］. Biochemical Pharmacology，2006，72（4）：437- 445.

［26］ HeMF，Liu L，Ge W，et al. Antiangiogenic activity of Tript- erygium wilfordii and its terpenoids［J］. Journal of Ethno- pharmacology，2009，121（1）：61- 68.

［27］ Tang W，Liu JW，Zhao WM，et al. Ganoderic acid T from Ganoderma lucidum mycelia induces mitochondria mediated apoptosis in lung cancer cells［J］. Life Sci，2006，80（3）： 205- 211.

［28］ Zhang T，Hamza A，Cao X，et al. A novel Hsp90 inhibitor to disrupt Hsp90/Cdc37 complex against pancreatic cancer cells［J］. Cancer Ther，2008，7：162-170.

［29］ Huang YL，Zhou Y，Fan Y，et al. Celastrol inhibits the growth of human glioma xenografts in nude mice through suppressing VEGFR expression［J］. Cancer Letters，2008， 264（1）：101- 106.

［30］ Chen NH，Zhong JJ. Ganoderic acid T from a traditional Chinese medicinal herb induces cell cycle arrest and P53 expression，down- regulates MMP2/9，and inhibits tumor cell invasion and metastasis［J］. Journal of Biotechnology， 2008，136（1）：S97- S98.

［31］ Wang G，Zhao J，Liu JW，et al. Enhancement of IL- 2

and IFN- γ expression and NK cells activity involved in the anti- tumor effect of ganoderic acid Me in vivo［J］. Interna- tional Immunopharmacology，2007，7（6）：864-870.

［32］ Zhang QH，Wu CF, Duan L，et al. Protective effects of gin- senoside Rg（3）against cyclophosphamide- induced DNA damage and cell apoptosis in mice［J］. Arch Toxicol，2008， 82（2）：117- 123.

［33］Zhang QY，Kang XM，Zhao WH. Antiangiogenic effect of low- dose cyclophosphamide combined with ginsenoside Rg3 on Lewis lung carcinoma［J］. Biochemical and Biophysical Research Communications，2006，342（3）：824- 828.

［34］ 何芳，曾文铤，沈浩贤，等.人参皂甙 Rg3 联合三氧化二 砷对人肝癌裸鼠 MVD 和 PCNA 的影响［J］. 河南科技 大学学报（医学版），2007，25（3）：167- 169.

［35］ Wang Z，Zheng Q，Liu K，et al. Ginsenoside Rh2 enhanc- es antitumour activity and decreases genotoxiceffect of cy- clophosphamide［J］. Basic Clin Pharmacol Toxicol，2006， 98（4）：411- 5.

［36］ Liu TY，Zhang MX，Zhang HL，et al. Combined antitumor activity of cucurbitacin B and docetaxel in laryngeal cancer ［J］. European Journal of Pharmacology，2008，587（1- 3）： 78- 84.

  

本文来源：http://wenku.baidu.com/view/d7300c380912a2161479295f.html